配到秦王李世民帐下。参加了李世民的历次征战，每战必先，常于万军之中取敌将首级。626年（武德九年），《旧唐书》称参与玄武门之变，虽然事后被封为左武卫大将军，但事后待遇与史书记载玄武门之变有功的功臣相比远远不及。秦琼晚年因历次作战负伤太多而疾病缠身，常对人说：“吾少长戎马，所经二百余阵，屡中重疮。计吾前后出血亦数斛矣，安得不病乎？”贞观十二年（638年），在任徐州都督时去世，陪葬昭陵。贞观十三年（639年），秦琼被追封为胡国公。贞观十七年（643年），秦琼与长孙无忌等人被图形凌烟阁，封为唐开国二十四功臣之一。
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